到目前為止，在大多數(shù)的成人軟組織肉瘤中并沒有發(fā)現(xiàn)能夠得到普遍認(rèn)可的癌基因突變，這些腫瘤對目前臨床上所使用的靶向治療方法都不敏感。在最近發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上的一項研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員對肉瘤發(fā)生機制進行了研究希望能夠找到潛在的治療干預(yù)方法。

    多形性未分化肉瘤（UPS）是一種具有侵襲性的腫瘤經(jīng)常發(fā)現(xiàn)于骨骼肌中，并且會出現(xiàn)Hippo信號途徑的失調(diào)及其轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子YAP1的異常穩(wěn)定，這些情況的出現(xiàn)都會促進細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生。但是推動該信號途徑失調(diào)的下游機制還沒有得到完全了解。

    在這項研究中，研究人員通過小鼠模型和全基因組分析，發(fā)現(xiàn)YAP1在一些肉瘤中發(fā)生持續(xù)激活，進一步的研究結(jié)果顯示這種情況的出現(xiàn)是因為其抑制因子angiomotin（AMOT）發(fā)生了表觀沉默。用組蛋白去乙?；敢种苿﹙orinostat和JQ1進行處理能夠重新恢復(fù)AMOT的表達(dá)，使Hippo信號途徑恢復(fù)正常，進一步誘導(dǎo)肌肉分化程序并抑制肉瘤的發(fā)生。

    研究人員還對YAP1促進肉瘤發(fā)生的下游機制進行更進一步的研究，他們發(fā)現(xiàn)YAP1能夠通過抑制泛素特異性肽酶31（USP31）的表達(dá)促進肉瘤發(fā)生，而USP31是一個新發(fā)現(xiàn)的NF-kB信號途徑的上游負(fù)調(diào)控因子。組蛋白去乙?；敢种苿┡c其他腫瘤治療藥物聯(lián)合使用能夠有效恢復(fù)USP31的表達(dá)，導(dǎo)致NF-kB活性的下降。

    綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致多形性未分化肉瘤發(fā)生的一個關(guān)鍵機制，也提示了通過靶向表觀遺傳修飾治療肉瘤的可能性。

犬藥代動力學(xué)